Un reto para la humanidad: Resistencia antimicrobiana y las estrategias para combatirla

Camilo Barbosa Porras*

La historia de cómo Alexander Fleming descubrió la penicilina arranca con la observación de un detalle fuera de contexto. Tras regresar de unas vacaciones, Fleming notó algo particular en una de las cajas de Petri que había dejado apiladas en una esquina de su mesón de trabajo en donde estaba creciendo la bacteria Staphylococcus. En ella encontró una colonia de moho que había contaminado la caja, y notó que alrededor de ella se había formado un halo en donde la bacteria ya no podía crecer. Incluso era posible ver algunas colonias ‘fantasmas’ de la bacteria (algo así como la estela de una caricatura cuando sale corriendo fuera de la pantalla). A pesar de que el antagonismo entre microorganismos era ya conocido y estudiado en la época, la curiosidad de Fleming le llevó a identificar el moho y a aislar el componente que generaba la inhibición. En 1929, Fleming publicó sus observaciones, incluida la anécdota del descubrimiento, en donde mostraba la acción antibacteriana del compuesto al que llamó penicilina¹.

A pesar del peso de los resultados observados por Fleming y sus posibles aplicaciones, su artículo no tuvo el impacto esperado dentro de la comunidad científica. Por otra parte, la producción y purificación de la penicilina era bastante exhaustiva, representando un limitante para la producción industrial del compuesto. Sin embargo, en 1940 Ernst Chain, Howard Florey y sus colaboradores publicaron un artículo en donde no solo lograron concentrar efectivamente la penicilina, sino que también mostraron su eficiencia como agente terapéutico para tratar infecciones bacterianas². Las observaciones de Fleming y los esfuerzos de Florey y Chain por introducir la penicilina como un compuesto terapéutico, transformarían la medicina profundamente; marcando un punto de inflexión en la historia. Ello también les valió para hacerse con el Premio Nobel de Medicina en 1945.

Curiosamente, durante la ceremonia de premiación, al final de su discurso Fleming hizo referencia a la facilidad con la que estos microorganismos se hacían resistentes al ser expuestos a dosis inferiores a las letales. Advirtió: “Si usan penicilina, usen suficiente”. Sin embargo, con el boom de la era dorada de los antibióticos (la mayoría de los antibióticos disponibles hoy en día fueron producidos entre los 40-60s) la advertencia de Fleming quedo allí, en un cajón, pues con el arsenal disponible no se consideraba la evolución de resistencia como un problema.

Después de los 60s, la producción de nuevos antibióticos no fue tan fructífera, mientras que la incidencia de resistencia en diversos grupos bacterianos se incrementó a una velocidad alarmante y de manera global; reduciendo así el arsenal efectivo para tratar infecciones³. La emergencia y control de microorganismos resistente a múltiples antibióticos (o a todos) como Staphylococcus aeureus resistente a meticilina (MRSA), Pseudomonas aeruginosa multi o pan-resistente (MDR o PDR) o Mycobacterium tuberculosis extensivamente resistente (XDR-TB)⁴, representan en la actualidad uno de los retos (y amenaza) mas exigentes de la humanidad⁵.

Si bien Fleming advirtió que el uso inadecuado de antibióticos podría resultar en un futuro bastante gris, el presente es sin lugar a duda mas desalentador de lo que pudo anticipar. El uso excesivo (y muchas veces innecesario) de antibióticos, tanto a nivel clínico como agropecuario, han sido factores determinantes para expandir la resistencia. Por ejemplo: pacientes abandonando el curso de tratamiento antes de tiempo o auto-prescribiéndose medicamentos, médicos prescribiendo antibióticos sin evidencia de una infección bacteriana o la industria del agro utilizando antibióticos como método profiláctico o factor de crecimiento debido a la alta de demanda, son algunas de las causas de la rápida expansión de resistencia a antibióticos^6,7.

Otro factor importante ha sido la reducción en la efectividad para encontrar nuevas clases de antibióticos. Durante la era dorada, la tierra representaba una fuente abundante de compuestos con actividad antimicrobiana. Sin embargo, este método parece haber sido agotado, y el descubrimiento de nuevas clases de antibióticos con diferentes métodos de acción parece estar estancado⁴. En respuesta a ello, muchos de los esfuerzos (tanto científicos como financieros) estan siendo dirigidos al descubrimiento de nuevos compuestos (naturales o sintéticos) en ambientes inexplorados con modos de acción previamente no considerados^8,9. Es importante anotar que asociado al descubrimiento de nuevos compuestos antimicrobianos, existe una limitación temporal y financiera. Los costos en la producción de un nuevo antibiótico son excesivamente elevados (y poco rentables) y requieren de por lo menos 10 años de desarrollo; desde que se identifica un nuevo compuesto hasta que es aprobado para su industrialización y uso terapéutico⁴. Por eso es importante considerar alternativas diferentes, como el uso de vacunas antimicrobianas, probióticos, estimulantes del sistema inmune o bacteriófagos (virus que específicamente y exclusivamente atacan bacterias)¹⁰.

Al igual que el descubrimiento de nuevos antibióticos, las alternativas mencionadas anteriormente (algunas de ellas muy prometedoras) requieren de tiempo para poder ser implementadas efectivamente como herramientas terapéuticas. Por ello, es fundamental entender los mecanismos que permiten a estos microorganismos ser resistentes, con el fin de implementar estrategias que hagan un uso más eficiente de los antibióticos que tenemos a disposición. Y es que, en ultima instancia, la emergencia de microorganismos resistentes es un evento prácticament inevitable. Paradójicamente, los compuestos que utilizamos para eliminar bacterias también ejercen una gran presión de selección de variantes resistentes. En un ambiente tóxico y degenerativo, gran parte de la población de bacterias perecerá. Sin embargo, aquellas células que han evolucionado resistencia serán favorecidas por selección natural dado que éstas son capaces de reproducirse en la ausencia de competencia (las células susceptibles no pueden reproducirse o consumir recursos)¹¹.

Considerando lo anterior, es importante encontrar alternativas que permitan limitar (o idealmente evitar) el proceso de evolución. Para ello, en nuestro grupo de investigación hacemos uso de evolución experimental para tratar de elucidar los diferentes factores que influyen en la evolución de resistencia a antibióticos¹¹. Este método consiste, en términos generales, en la propagación de bacterias bajo condiciones controladas que permiten evaluar cambios a corto y largo plazo, tanto a nivel del fenotipo (cambios en el comportamiento, tamaño celular, etc.) como genómico (cambios en los genes debido a mutaciones). Bajo el liderazgo del Dr. Gunther Jansen y el Prof. Hinrich Schulenburg, estamos investigando cómo Pseudomonas aeruginosa, un patógeno oportunista principalmente adquirido en ambientes de atención de salud^12,13, se adapta a las diferentes estrategias de administración de antibióticos.

Actualmente, consideramos dos tipos de estrategias que intentan reducir o evitar la emergencia de resistencia antimicrobiana. Una de ellas es el uso de más de un antibiótico de manera secuencial. La idea es utilizar un antibiótico después de otro, de tal manera que si consideramos los antibióticos A y B, un curso de atención de 10 días consistiría de la secuencia ABABABABAB. El concepto radica en que al alternar entre un componente y otro (preferiblemente con modos de acción diferentes) la probabilidad de evolucionar resistencia a ambos antibióticos se reduce considerablemente (a menos, claro esta, que un mecanismo que les permita ser resistentes a ambos simultáneamente esté disponible). Roderich Römhild y Ashley Norris, candidatos a PhD en nuestro grupo, estan evaluando la diferencia entre utilizar antibióticos en una secuencia relativamente predecible, como la anterior, y secuencias aleatorias como BABBABABAA. Esto se debe a que en el largo plazo, las bacterias pueden llegar a utilizar la presencia de un antibiótico como una señal de anticipación del otro (algo así como predecir el cambio de antibiótico), y por medio de ello tolerar o resistir el efecto de los compuestos. Al usar los antibióticos en una secuencia aleatoria, la probabilidad de adaptación puede, en principio, disminuir considerablemente.

Otra alternativa es utilizar una mezcla de antibióticos. En este caso, en lugar de usar uno después del otro, los compuestos se administran simultáneamente (AB-AB-AB-AB-AB-AB-AB-AB-AB-AB). Los antibióticos en una combinación pueden interactuar de maneras diferentes: si el efecto de los dos es menor que el de cada uno por separado, la interacción es antagonista. En este tipo de interacción el efecto de uno de los antibióticos es enmascarado por el efecto del otro, reduciendo así su eficiencia para inhibir la bacteria. Por otro lado, si el efecto es mayor que el de cada uno independientemente, la interacción es considerada sinérgica¹⁴. En este caso, el efecto de uno de los antibióticos es exacerbado en presencia del otro. Estos efectos pueden ocurrir a nivel químico, metabólico, en la interacción con el blanco especifico del antibiótico o incluso a nivel genético. Los efectos de estas interacciones en la evolución de resistencia son fundamentalmente diferentes: si bien las combinaciones sinérgicas tienen un efecto mayor eliminando bacterias, también tienen un gran potencial de adaptabilidad en comparación con combinaciones antagonistas^15,16; nuevamente nos encontramos con una paradoja, entre más fuerte y más rápido tratamos de eliminar una infección mas presión ejercemos para seleccionar variantes recientes. En mis recientes investigaciones, he estado evaluando qué efecto tiene el uso de estos tipos de interacciones frente al patógeno oportunista P. aeruginosa y cómo esto facilita o restringe la evolución de resistencia. Para ello, hemos utilizado evolución experimental, acoplada a un análisis genómico. La idea es identificar efectos significativos en parámetros evolutivos como el fitness (fitness, en este caso, se refiere a qué tan rápido puede una población bacteriana duplicarse en números en un ambiente determinado) y ver qué cambios en el genoma pueden estar asociados a el. Con ello, podríamos tomar una decisión informada frente a qué combinaciones son más eficientes tanto eliminando bacterias como restringiendo la evolución de resistencia antimicrobiana.

Referencias

1. Fleming, A. On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to Their Use in the Isolation of B. influenzae. Rev. Infect. Dis. 2, 129–139 (1980).
2. Chain, E. et al. THE CLASSIC: penicillin as a chemotherapeutic agent. 1940. Clin. Orthop. 439, 23–26 (2005).
3. Neu, H. C. The Crisis in Antibiotic Resistance. Science 257, 1064–1073 (1992).
4. Fischbach, M. A. & Walsh, C. T. Antibiotics for Emerging Pathogens. Science 325, 1089–1093 (2009).
5. WHO | Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014. WHO at <http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/>
6. Furuya, E. Y. & Lowy, F. D. Antimicrobial-resistant bacteria in the community setting. Nat. Rev. Microbiol. 4, 36–45 (2006).
7. Larson, E. Community Factors in the Development of Antibiotic Resistance. Annu. Rev. Public Health 28, 435–447 (2007).
8. Gammon, K. Drug discovery: Leaving no stone unturned. Nature 509, S10–S12 (2014).
9. May, M. Drug development: Time for teamwork. Nature 509, S4–S5 (2014).
10. Bush, K. et al. Tackling antibiotic resistance. Nat. Rev. Microbiol. 9, 894–896 (2011).
11. Jansen, G., Barbosa, C. & Schulenburg, H. Experimental evolution as an efficient tool to dissect adaptive paths to antibiotic resistance. Drug Resist. Updat. doi:10.1016/j.drup.2014.02.002
12. Hancock, R. E. W. & Speert, D. P. Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa: mechanisms and impact on treatment. Drug Resist. Updat. 3, 247–255 (2000).
13. Livermore, D. M. Multiple Mechanisms of Antimicrobial Resistance in Pseudomonas aeruginosa: Our Worst Nightmare? Clin. Infect. Dis. 34, 634–640 (2002).
14. Yeh, P., Tschumi, A. I. & Kishony, R. Functional classification of drugs by properties of their pairwise interactions. Nat. Genet. 38, 489–494 (2006).
15. Pena-Miller, R. et al. When the Most Potent Combination of Antibiotics Selects for the Greatest Bacterial Load: The Smile-Frown Transition. PLoS Biol 11, e1001540 (2013).
16. Hegreness, M., Shoresh, N., Damian, D., Hartl, D. & Kishony, R. Accelerated evolution of resistance in multidrug environments. Proc. Natl. Acad. Sci. 105, 13977–13981 (2008).

*Microbiologo de la Universidad de los Andes y candidato a doctor de la Escuela Internacional de Investigación del Max-Planck en Biología Evolutiva (IMPRS Evolutionary Biology). Interesado en la evolución de bacterias, particularmente en la evolución de resistencia a antibióticos. cbarbosa@zoologie.uni-kiel.de